1 Anwendungsbereich
2 Hinweise und Erläuterungen
3 Ersatz von sensibilisierenden Stoffen
4 Schutzmaßnahmen
5 Arbeitsmedizinische Betreuung und Vorsorge

Die TRGS 420 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien (VSK) für die betriebliche Arbeitsbereichsüberwachung" Ausgabe September 1999 (BArbBl. Heft 9/1999 S. 55-58) wird wie folgt geändert und ergänzt:

1. im Anhang 1 wird im Inhaltsverzeichnis angefügt:

V. Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien (VSK) zur dauerhaft sicheren Einhaltung des Luftgrenzwertes von Formaldehyd bei der Anwendung von Niedertemperatur-Dampf-mit-Formaldehyd-(NTDF)-Verfahren zur Sterilisation im Gesundheitswesen

2. im Anhang 1 wird folgende neue lfd. Nr. V angefügt:

1 Anwendungsbereich

(1)In den vorliegenden verfahrens- und stoffspezifischen Kriterien werden die Bedingungen festgelegt, unter denen bei der Anwendung von formaldehydhaltigen Wirklösungen im Betrieb von vollautomatischen Sterilisatoren im Bereich des Gesundheitswesens, welche nach dem NTDF-Verfahren arbeiten, auf Messungen der Formaldehydkonzentration in der Luft am Arbeitsplatz verzichtet werden kann.

(2) Der verwendete Sterilisator muß ein Medizinprodukt der Klasse IIA gemäß Anforderungen des Anhang 1 der EG-Richtlinie 93/42/EWG erfüllen.

(3) Die Anwendung der VSK gewährleistet, daß der Grenzwert für Formaldehyd in der Luft am Arbeitsplatz nach der TRGS 900 (MAK: 0,6 mg/m³) dauerhaft sicher eingehalten wird.

2 Verfahrensspezifische Bedingungen

(1) Sicherheitstechnische Ausstattung und Leistungsdaten des Sterilisators müssen dem Stand der Technik entsprechen und geeignet nachgewiesen sein. Der Nachweis kann z.B. geführt werden durch Erfüllung der Anforderungen der Reihe DIN 58 948 mit den für Formaldehyd zutreffenden Teilen (gegebenenfalls in deren Nachfolge entsprechende harmonisierte europäische Normen), sowie die sicherheitstechnischen Normen DIN EN 61010-1 (Allgemeine Anforderungen) und DIN EN 61010-2-042 (Besondere Anforderungen an... Sterilisatoren bei Verwendung toxischer Gase... ).

(2) Die Sterilisation nach dem NTDF-Verfahren ist gekennzeichnet durch folgende Bedingungen:

• Der Sterilisationsprozeß muß bei einer Nominaltemperatur im Bereich zwischen 50°C und 87°C vollautomatisch einem unveränderlichen fest programmierten Ablauf folgen, der folgende Arbeitsschritte enthält:

• Entlüftung und Konditionierung
• Einwirkzeit
• Desorption (Dampfwäsche)
• Trocknung und Lüftung

• Die Arbeitsschritte sind gekennzeichnet durch die programmierte zeitliche Abfolge und zugeordnete spezifische Werte für Druck, Temperatur und die Dampfzusammensetzung (Formaldehydkonzentration: :<=3 Gew.%).
• Wird das Gut nach Ablauf des Prozesses nicht sofort entnommen, folgt mit der Zielsetzung der Rückstandsminimierung automatisch eine fortlaufende Nachlüftung
• Die Sterilisation erfolgt in einer dicht verschlossenen Kammer bei permanentem Unterdruck. Während des Prozesses erfolgt eine laufende Überprüfung der Kammer auf Leckagen. Vor Ablauf des gesamten Prozesses ist es nicht möglich, die Kammerverschlüsse zu öffnen.
• Außer im Fehlerfall ist es nicht möglich, den Prozeßablauf zu unterbrechen. Im Fehlerfall erfolgt automatisch eine Desorption (Dampfwäsche) mit Trocknung und Lüftung, bevor die Kammerverschlüsse durch den Bediener geöffnet werden können.
• Die Bevorratung und Zuführung zum Gerät erfolgt in verschlossenen aufplatzsicheren Behältern.
• Die Entnahme aus den Behältern erfolgt durch ein gegen die Umgebung abgedichtetes System, welches einen Austritt von Wirklösung durch Leckagen verhindert.
• Die Abfuhr der beim Prozeß eingesetzten Wirklösung erfolgt als Kondensat stark verdünnt über das Betriebswasser der Vakuumpumpe. Eine spezielle Absaugung von formaldehydhaltigen Gasen oder Dämpfen ist dann nicht erforderlich .

3 Stoffspezifische Bedingungen

Die Wirklösung zur Sterilisation enthält <= 3 Gew. % Formaldehyd in Wasser mit geringen Zusätzen von Alkohol zur Stabilisierung.

4 Überprüfung

Bei der Anwendung dieser VSK ist es notwendig, daß die festgelegten verfahrenstechnischen Bedingungen eingehalten und die stoffspezifischen Voraussetzungen beachtet werden. Bei Verwendung dieser Kriterien sind die folgenden Überprüfungen durchzuführen:

1. Falls lüftungstechnische Maßnahmen angewendet werden, hat der Betreiber dafür zu sorgen, daß:

• die Einrichtungen und Voraussetzungen zur Arbeitsplatzbelüftung vor der ersten Inbetriebnahme auf ordnungsgemäße Installation, Ausführung und Funktion überprüft werden, und
• in regelmäßigen Zeitabständen, mindestens jedoch einmal jährlich auf ordnungsgemäße Beschaffenheit und Funktion, und
• nach Änderungen auf ordnungsgemäße Ausführung, Beschaffenheit und Funktion durch einen Sachkundigen für NTDF-Sterilisatoren überprüft werden.

2. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß der Betrieb des Sterilisators gemäß den Vorgaben dieser VSK und den Vorgaben in der zugehörigen Gebrauchsanweisung des Herstellers erfolgt.

3. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß das Personal für die Bedienung des Gerätes entsprechend unterwiesen ist und die erforderliche Ausbildung oder Kenntnis und Erfahrung besitzt. Die Unterweisung des Personals ist zu dokumentieren.

4. Der Betreiber hat dafür zu sorgen, daß die in der zugehörigen sicherheitstechnischen Gebrauchsanweisung vorgeschriebenen Wartungen und Überprüfungen in regelmäßigen Abständen, mindestens jedoch einmal jährlich durchgeführt werden.

5. Alle Wartungsmaßnahmen und Prüfungen sind durch einen Sachkundigen für NTDF-Sterilisatoren ordnungsgemäß durchzuführen und zu dokumentieren; hierfür gelten die VSK nicht.

(1) Der Anwender dieser VSK muß bei Verfahrensänderungen und ansonsten regelmäßig, mindestens aber einmal jährlich, die Gültigkeit der Voraussetzungen überprüfen und das Ergebnis dokumentieren. Hierzu zählt u.a. die Prüfung der unveränderten Gültigkeit dieser VSK.

(2) Die Überprüfung kann im Rahmen der Gefährdungsbeurteilung nach § 5 Arbeitsschutzgesetz erfolgen.

(3) Diese TRGS gibt dem Arbeitgeber praxisgerechte Hinweise, wie er der Überwachungspflicht nach § 18 der Gefahrstoffverordnung nachkommen kann. Bei Anwendung dieser TRGS bleiben andere Anforderungen der Gefahrstoffverordnung, insbesondere die Ermittlungspflichten (§ 16 GefStoffV), Teile der Überwachungspflicht nach § 18 GefStoffV' (z.B. die Gesamtbeurteilung der Exposition im Arbeitsbereich bei wechselnden Tätigkeiten der Arbeitnehmer innerhalb einer Schicht oder bei unterschiedlichen Tätigkeiten mit verschiedenen Gefahrstoffen), die Verpflichtung zur Beachtung der Rangfolge der Schutzmaßnahmen (§ 19 GefStoffV) sowie die Verpflichtung zur Erstellung von Betriebsanweisungen und zur regelmäßigen Unterweisung der Beschäftigten (§ 20 GefStoffV) bestehen.

Die TRGS 512 "Begasungen" Ausgabe Juni 1996 (BArbBl. Heft 6/1996 S. 40-52) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1998 S. 77-78 wird wie folgt geändert und ergänzt:

1 . Nummer 7 Abs. 4 wird wie folgt neu gefaßt:

(4) Wesentliche Arbeitsschritte bei Begasungen (ausgenommen Begasungen in Anlagen) sind:

• Überprüfen der zu begasenden Räume, Transportbehälter u.ä. vor der Einbringung des Begasungsmittels
• Einbringen des Begasungsmittels
• Lüften
• Entnahme des Trägermaterials
• Freigabe
• Entsorgung des Trägermaterials

2. in Nummer 7 Abs. 5 wird der letzte Spiegelstrich wie folgt neu gefaßt:

• Entnahme und Entsorgung des Trägermaterials

3. In Nummer 10.3 Phosphorwasserstoff werden folgende neue Absätze 5 bis 7 angefügt:

(5) Vor dem Einsatz von Phosphorwasserstoff (PH₃) aus Druckgasbehältern ist der Begasungsleiter vom Inverkehrbringer hinsichtlich der Gefahren und Schutzmaßnahmen zu unterweisen. Dieses kann im Rahmen der Unterrichtung nach § 3 Abs. 1 Nr. 5 der Chemikalienverbotsverordnung erfolgen.

(6) Bei der Verwendung von Phosphorwasserstoff (PH₃) aus Druckgasbehältern

1. ) dürfen nach Nummer 7.6 nur Befähigungsscheininhaber eingesetzt werden, keine Hilfskräfte. Für Ausbildungszwecke ist eine Ausnahmegenehmigung einzuholen,
2. ) sind die verwendeten Schläuche nach Einbringen des Begasungsmittels mit Stickstoff zu spülen,
3. ) ist für den Notfall ein von der Umgebungsluft unabhängiges Atemschutzgerät am Begasungsort bereitzuhalten.

(7) Die zur Begasung eingesetzten Druckgasbehälter sind außerhalb des zu begasenden Raumes (Gebäude, Objekt) aufzustellen.

4. Es wird folgende Nummer 10.4 neu eingefügt:

(1) Sulfuryffluorid ist noch kein nach § 15 d Abs. 1 GefStoffV zugelassene, Begasungsmittel und darf nur mit einer Ausnahmegenehmigung nach § 43 GefStoffV eingesetzt werden.

(2) Die zur Begasung eingesetzten Druckgasbehälter sind außerhalb des zu begasenden Raumes (Gebäude/Objekt) aufzustellen.

(3) Müssen unter Begasungsmittel stehende Räume (Gebäude, Objekte) betreten werden, z. B. zur Einleitung der Lüftung, so darf dieses nur unter angelegtem außenlufttunabhängigem Atemschutz erfolgen. Filtergeräte dürfen nicht eingesetzt werden, da es derzeit keine geeigneten Filter gibt.

5. Nummer 19 Abs. 5 wird wie folgt neu gefaßt:

(5) Zur Begasung eingesetztes PH₃-Trägermaterial ist am Ort der Begasung zu inaktivieren. Dieses kann z.B. wie folgt erfolgen: Das Trägermaterial (z.B. Platten, Beutel, Tabletten) ist im Freien in einen mit Wasser gefüllten Behälter zu geben, der nicht abgedeckt werden darf, und muß in dem zur besseren Benetzung des Trägermaterials mit einem haushaltsüblichen Spülmittel versetzten Wasser mindestens 12 Stunden belassen werden. Danach kann das Trägermaterial dem Gewerbemüll zugeführt werden.

6. Es wird folgende Anlage 5 zur TRGS 512 wird angefügt:

Anlage 5 zur TRGS 512

Klassifikationsgesellschaft: ________________________________________________________

Gutachten

über die Eignung von Schiffsladeräumen zur Begasung während der Beförderung

auf See auf dem Schiff____________________________________________________________

Im Auftrag______________________________________________________________________

wurden die Laderäume Nr.:_________und die angrenzenden Räume des Schiffs am

Liegeplatz_____________________________am_______________________________________

von dem unterzeichneten Besichtiger im Beisein

von____________________________(Schiffsführung)

_______________________________(Begasungsleiter)

nach Nummer 9.5 Abs. 3 der TRGS 512 Begasung besichtigt.

Es wurden überprüft:

• die für eine Begasung vorgesehenen Laderäume

• der Zustand der die Räume begrenzenden Bauteile (insbesondere zu den Räumen, die während des Schiffsbetriebs begangen werden können) einschließlich aller Durchbrüche mit ihren Verschlüssen und der Dichtungen aller Lukendeckel und Klappen

• ob an die für eine Begasung geeigneten Laderäume keine Wohn- und Aufenthaltsräume angrenzen

Rauchtest vor Beladung 1 ja 1 nein

(Dosierung z.B. bei Einsatz von Rauchpatronen (Kaliumchlorat 23,5 %): lOO g Pulver für ca. 80 m³)

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

Ergebnis:________________________________________________________________________

________________,den____________________

(Besichtiger)_________________________

Die TRGS 513 "Begasungen mit Ethylenoxid und Formaldehyd in Sterilisations- und Desinfektionsanlagen" Ausgabe Juni 1996 (BArb-Bl. Heft 6/1996 S.53-58) wird wie folgt geändert und ergänzt:

1 . Nummer 14 Abs. 3 wird wie folgt neu gefasst:

Bei Betrieb vollautomatischer Desinfektions- und Sterilisationsanlagen, die die verfahrenstechni-schen Kriterien nach der TRGS 420 erfüllen, kann davon ausgegangen werden, daß der Luftgrenzwert dauerhaft sicher eingehalten wird.

2. In Nummer 14 wird der bisherige Absatz 3 zu Absatz 4 und der bisherige Absatz 4 zu Absatz 5

3. Nummer 23 wird um folgende Regelungen ergänzt:

TRGS 400 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Anforderungen"

TRGS 420 "Verfahrens- und stoffspezifische Kriterien für die dauerhaft sichere Einhaltung von Luftgrenzwerten"

TRGS 440 "Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Vorgehensweise (Ermittlungspflicht)

DIN EN 1422 "Sterilisatoren für medizinische Zwecke - Ehtylenoxidsterilisatoren/ Anforderungen u. Prüfverfahren"

DIN EN 556 "Sterilisation von Medizinprodukten, die als "steril" gekennzeichnet werden - Anforderungen"

Die TRGS 522 "Raumdesinfektionen mit Formaldehyd" Ausgabe Juni 1992 (BArbBl. Heft 6/1992 S. 35-41) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1998 S. 78 wird wie folgt geändert und ergänzt:

Anlage 3 wird wie folgt neu gefasst:

Anlage 3 zur TRGS 522

1. Eigenschaften des Formaldehyd

• chemische und physikalische Eigenschaften
• Wirkungsweise
• Grundbegriffe
• Gefahrenpotential

2. Rechtsvorschriften

• Arbeitsschutzgesetz, Chemikaliengesetz (Begriffe)
• Gefahrstoffverordnung
• Sicherheitsdatenblatt
• TRGS 522
• Hinweise auf einschlägige Unfallverhütungsvorschriften und Normen
• Bundesimmissionsschutzgesetz (Grundlagen)
• Bundesseuchengesetz
• Strafgesetzbuch
• Haftungsrecht

3. Desinfektionsverfahren

• Abgrenzung von Flächendesinfektion und Raumdesinfektion
• gebräuchliche Verfahren
• Desinfektionsgeräte Lind Hilfsmittel

4. Begasungstechnik

• Abdichten von Räumen
• Überprüfen der Abdichtung
• Gasmeßübungen

5. Weitere Schutzmaßnahmen

• organisatorische Maßnahmen
• Betriebsanweisung
• persönliche Schutzausrüstung
• hygienische Schutzmaßnahmen
• arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchung

6. Erste Hilfe

• Toxikologie
• besondere Erste Hilfe Maßnahmen
• Hilfs- und Arzneimittel
• Besprechung von Unfällen

7. Diskussion

8. Prüfung

Lehrgangsdauer:

Mindestens 18 Lehrstunden a 45 Minuten zuzüglich Prüfung - 3 Tage

Teilnehmerzahl: Maximal 25 Personen

Lehrkräfte: Sachverständige Personen, die der anerkennenden Behörde namentlich zu benennen sind

Die TRGS 553 "Holzstaub" Ausgabe März 1999 (BArbBl. Heft 3/1999 S. 52-53) wird wie folgt geändert und ergänzt:

Die Anlage 2 zur TRGS 553 "Holzstaub" wird wie folgt neu gefaßt:

Liste der Holzbearbeitungsmaschinen, -geräte, Hand- und Montagearbeitsplätze nach Nummer 4 Abs. 2 der TRGS 553

Allgemeine Hinweise

Bei Maschinen ist zunächst zu prüfen, ob es an ihnen ständige Arbeitsplätze gibt, oder ob sie nur selten und dann auch nur kurzzeitig eingesetzt werden. Hier kann die Unterscheidung Handwerk/ Industrie bedeutsam sein. Die Nachrüstbarkeit muß geprüft sein (bei ständigem oder häufigem Einsatz).

Liste der Anlagen und Montagearbeitsplätze

An folgenden Anlagen und Montagearbeitsplätzen läßt der Stand der Technik derzeit die Einhaltung des 2 mg/mI-Wertes nicht zu. Für sie gilt ein Luftgrenzwert von 5 mg/ml, der aber im Rahmen des Minimierungsgebotes so weit wie möglich zu unterschreiten ist.

Stationäre Maschinen und Arbeitsplätze

• Doppelabkürzkreissägemaschinen sofern sie keine Ausrückeinrichtungen haben
• Tischoberfräsmaschinen in Industriebetrieben (so weit keine spiralförmigen Nutfräser eingesetzt werden können)
• Kopierfräsmaschinen, so weit sie nicht gekapselt werden können
• Drechselbänke (in Drechslereien betrieben)
• Schleif- und Schwabbelböcke
• Rundstabschleifmaschinen
• Profilzehrspanehrlinien (ohne zentralen Steuerstand)
• Spaner für die Spanplatten (Trommel- und Messerspaner, nicht für Bedienstände)

Handmaschinen

• Handkreissägemaschinen

An Parkettschleifmaschinen, an Handschleifarbeitsplätzen, sofern Absaugtische oder nachführbare Absaugungen nicht wirksam einsetzbar sind, sowie an bestimmten Montagearbeitsplätzen (in Holzbearbeitungsbetrieben) liegen nach gegenwärtigem Kenntnisstand Expositionen überwiegend oberhalb von 2 mg/m³ vor. Bis zum 1. Oktober 2000 werden dem AGS Informationen vorgelegt, die eine Beschreibung des Standes der Technik an Hand der Arbeitsabläufe und Tätigkeiten umfassen müssen und daher zur Klärung und Differenzierung beitragen können. (Auf die in Anhang 2 zur TRGS 420 enthaltene BG/BIA-Empfehlung Nr. 1014 Ausgabe 111/96 "Oberflächenbehandlung von Parkett und anderen Holzfußböden" sei hingewiesen.)

Atemschutz

An Anlagen der o. g. Liste wurden z. T. erhebliche Überschreitungen des hier zulässigen Luftgrenzwertes von 5 mg/ml festgestellt. In diesen Bereichen muß Atemschutz getragen werden, solange Staubminderungsmaßnahmen nicht möglich sind. Dies betrifft

• Tischoberfräsmaschinen,
• Kopierfräsmaschinen,
• Drechselbänke,
• Rundstabschleifmaschinen und
• Profilzehrspanehrlinien

entsprechend den exakten Eintragungen der Liste.

Die TRGS 900 "Grenzwerte in der Luft am Arbeitsplatz (Luftgrenzwerte)" Ausgabe Oktober 1996 (BArbBl. Heft 10/1996 S. 106-128) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1999 S. 58-59 wird wie folgt geändert und ergänzt:

1. Nummer 3 "Erläuterungen" wird wie folgt geändert und ergänzt:

(30) Der Luftgrenzwert für Bitumen wird derzeit vom AGS überprüft. Für einige Anwendungsbereiche wird in Kürze eine Absenkung des Luftgrenzwertes vorgenommen.

 

2. Nummer 3 "Liste" wird wie folgt geändert und ergänzt:

3. In Nummer 3 "Liste" wird bei allen aufgeführten Tributylzinnverbindungen der Überschreitungs-faktor in = 1 = geändert.

4. Nummer 4 "Verzeichnis der CAS-Nummern" wird entsprechend geändert und ergänzt.

Die TRGS 905 "Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefähr-dender Stoffe" Ausgabe Juni 1997 (BArbBl. Heft 6/1997 S.40-46) zuletzt geändert BArbBl. Heft 9/1999 S. 61 wird wie folgt geändert und ergänzt:

2. Nummer 4 "Verzeichnis der CAS-Nummern" wird entsprechend geändert und ergänzt.

Die TRGS 906 "Begründungen zur Bewertung von Stoffen der TRGS 905 "Ausgabe März 1997 (BArbBl. Heft 3/1997 S. 57-76) zuletzt geändert und ergänzt BArbBl. Heft 9/1999 S. 62-91 wird wie folgt geändert und ergänzt:

1. In Teil 11 wird das Inhaltsverzeichnis wie folgt ergänzt:

2. In Teil II werden die neuen lfd. Nummern 66 und 67 angefügt:

Ausgabe. Februar 2000

66. Diphenylether, Octabromderivat (Octabromdiphenylether)

(CAS-Nr.: 32536-52-0)

Vorbemerkung:

Diese Stellungnahme beruht auf dem SIDS Initial Assessment Draft Report vom Oktober 1997.

Genotoxizität:

Octabromdiphenylether zeigte in mehreren Ames-Testen keine mutagene Wirkung; lediglich in einem einzigen -Test am Stamm S. typhimurium TA 100 wurde in Abwesenheit von S9-Mix eine schwache mutagene Aktivität nachgewiesen. Ebenfalls negativ verliefen ein UDS-Test an Wl-38-Humanfibroblasten und ein SCE-Test an CHO-Zellen in vitro.

Resultate aus Genotoxizitätstesten in vivo liegen nicht vor.

Kanzerogenität:

Zur Frage der kanzerogenen Wirkung von Octabromdiphenylether liegen keine Daten vor.

Reproduktionstoxizität/Fertilitätsminderung:

Spezifische Untersuchungen zur Frage der fertilitätsmindernden Wirkung von Octabromdiphenylether liegen nicht vor.

In einer 13-Wochen-Fütterunsstudie an CD-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem maximalen Octabromdiphenylether-Gehalt von 10.000 ppm im Futter ergaben sich keine Hinweise auf histologische Veränderungen der Reproduktionsorgane [1]

Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung:

Zur Frage der entwicklungsschädigenden Wirkung von Octabromdiphenylether (OBDPE) liegen mehrere Studien vor.

Im Rahmen einer Dosisfindungsstudie erhielten Gruppen von je 10 trächtigen Ratten vom 6.-15. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2,5; 10; 15; 25 oder 50 mg OBDPE/kg KGW; am 20. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.

Bei den Muttertieren war ab 25 mg/kg KGW der Bromidgehalt im Serum erhöht und bei 50 mg/kg KGW war die Körpergewichtszunahme der Muttertiere im Zeitraum vom 16.-20. Tag der Trächtigkeit deutlich verringert, zumindest teilweise bedingt durch die gleichzeitig erhöhte Anzahl spätauftretender Resorptionen sowie durch das verringerte mittlere Fetengewicht.

An fetalen Effekten wurden bei 50 mg/kg KGW festgestellt: vermindertes mittleres Fetengewicht, erhöhte Rate an Postimplantationsverlusten; verzögerte Ossifikation (besonders von Schädel-knochen)

Damit liegt der NOEL für Muttertiere und Feten bei 25 mg/kg KGW/ Tag [2]

Im Rahmen einer Teratogenitätsstudie erhielten Gruppen von 25 Ratten vom 6.-15. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2,5; 10 oder 25 mg OBDPE/kg KGW mit der Schlundsonde; am 20. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.

Bei den Muttertieren war bei 25 mg/kg KGW die Körpergewichtszunahme deutlich verringert, zumindest teilweise bedingt durch die gleichzeitig erhöhte Anzahl spätauftretender Resorptionen sowie durch das verringerte mittlere Fetengewicht.

An fetalen Effekten wurden festgestellt:

Ab 10 mg/kg KGW/Tag: vermindertes mittleres Fetengewicht; bei 25 mg/kg KGW/Tag: erhöhte Anzahl toter Feten bzw. vermehrt Resorptionen; deutlich verzögerte Ossifikation. Damit liegt der NOEL für Muttertiere bei 10 mg/kg /Tag und Feten bei 2,5 mg/kg KGW/Tag [3].

In einer weiteren Teratogenitätsstudie an trächtigen Ratten mit gleichem Dosisschema ergaben sich keinerlei Anzeichen für eine maternale Toxizität. An fetalen Effekten wurde lediglich eine erhöhte Rate an Postimplantationsverlusten ab 10 mg/kg KGW/Tag festgestellt; die Werte lagen jedoch noch innerhalb des Bereichs der historischen Kontrollen. Damit liegt der NOEL für Mutter-Tiere bei 25 mg/kg KGW/Tag und für die Feten bei 2,5 mg/k.- KGW/Tag [4]

Im Rahmen einer Teratogenitätsstudie erhielten Gruppen von je 26 trächtigen Neuseeland-Kaninchen vom 7.-19. Tag der Trächtigkeit täglich je 0; 2; 5 oder 15 mg OB DPE/kg KGW mit der Schlundsonde; am 28. Tag der Trächtigkeit wurden die Feten schnittentbunden und untersucht.

Bei den Muttertieren traten ab 5 mg/kg/Tag Frühgeburten auf und bei15 mg/kg war das Leber-Gewicht erhöht und die Körpergewichtszunahme verringert.

Bei den Feten war ab 5 mg/kg das Fetengewicht erniedrigt; die Ossifikation des Brustbeins verzögert und die Inzidenz an erweiterten Harnleitern ("retrocaval ureters") erhöht.

Damit liegt der NOEL für Muttertiere bei 2 mg/kg KGW/Tag bzw. bei 5 mg/kg KGW/Tag (wenn die Frühgeburten nicht berücksichtigt werden) und bei den Feten bei 2 mg/kg KGW/Tag [5]

Fazit:

Genotoxizität:

Aufgrund der vorliegenden Daten zur Genotoxizität in vivo erfolgt gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung (M:-)

Kanzerogenität:

Aufgrund fehlender Daten kommt gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung in Betracht ( C: -).

Reproduktionstoxizität/Fertilitätsminderung:

Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung

OBDPE führt nach oraler Gabe bei Ratten und Kaninchen zu embryotoxischen Effekten (verringerte Gewichtszunahme, verzögerte Ossifikation, vermehrt Resorptionen usw.) auch bereits in noch nicht erkennbar maternaltoxischen Dosisbereichen.

[l] Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, IN/USA: Toxicity data on OBDPO (DE-79). Thirteen week feeding study in rats. Unpublished Laboratory Report, Intl. Res. & Dev. Corp. (1977)

[2] Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, IN/USA: Toxicity data on OBDPO (DE 79). A rangefinding teratology study in rats with DE-79. Final Report. Unpublished Laboratory Report, Wil Research Laboratories, Inc. (1986)

[3] Ethyl Corporation, Baton Rouge, LA/USA: Toxicity data on OBDPO (Saytex 111). Embryofetal toxicity and teratogenic potential. Study of Saytex 111 administered orally via gavage to presumed pregnant rats. Unpublished Laboratory Report, Argus Research Laboratories, Ine. (1985)

[4] Dead Sea Brom ine Co. Ltd.: Teratology study in the rat (FR- 1 '108). Unpublished Laboratory Report, Life Science Research Isi ael Ltd. (also availabie as EPO/OTS Doc.//40-8793278) (1987)

[5] Breslin, W.J., Kirk, H.D., Zimmer, M.A.: Teratogenic evaluation of a polybromodiphenyl oxide mixture in New Zealand White rabbits following oral exposure. Fundam. Appl. Toxicol. 12, 151-157 (1989).

Stand: Oktober 1999

Ausgabe: Februar 2000

(CAS-Nr.: 115-98-8)

Es liegt eine ausführliche Toxikologische Bewertung von Tris(2-chlorethyl)phosphat der Berufs-Genossenschaft der chemischen Industrie vor (BG-Nr. 33), auf die im folgenden Text zum großen Teil Bezug genommen wird [BG Chemie, 1995].

Gentoxizität:

In vitro:

Im Salmonella/ Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 100, TA 1535 und TA 1538 besaß Tris(2-chlorethyl)phosphat mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) in Konzentrationen von 1 und 10 tig/Platte keine mutagene Wirkung [Prival et al., 1977].

Auch in einem anderen Salmonella/Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 ergab sich mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) ein negativer Befund (ohne Angaben der Konzentrationen) [Simmon et al., 1977].

Tris(2-chlorethyl)phosphat (ohne Angabe zum Reinheitsgrad) wurde im Saltnonella/Mikrosomen -Test an den Stämmen TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 und TA 100 ohne und mit metabolischer Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) auf gentoxische Wirkung untersucht. Die Konzentrationen betrugen 0, 0,1, 1, 10, 100, 500 bzw. 2000 µg/Platte. Weder ohne noch mit metabolischer Aktivierung kam es zu einer Erhöhung der Mutantenzahlen. Bakteriotoxizität wurde auch durch die höchste Konzentration (2000 µg/Platte) nicht erreicht [BIBRA, 1977].

Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde weiterhin im Salmonella/Mikrosomen-Test an den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Rattenleber) geprüft. Die Konzentrationen betrugen 1, 3, 10 und 30 µmol/Platte (entsprechend 286, 857, 2855 bzw. 8566 µg/Platte). In diesen Versuchen ergab sich nach metabolischer Aktivierung eine schwache, aber dosisabhängige mutagene Wirkung beim Stamm TA 100. Beim Stamm TA 1535 war die Erhöhung der Mutantenzahl stark (bis Faktor 7,6). 30 µmol/Platte waren bakteriotoxisch. An den anderen Stämmen (ohne und mit metabolischer Aktivierung) sowie an den Stämmen TA 100 und TA 1535 (ohne metabolische Aktivierung) war Tris(2-chlorethyl)phosphat nicht mutagen [Nakamura et al., 1979).

In einem anderen Salmonella/Mikrosomen-Test wurde Tris(2-chlorethyl)phosphat (ohne Angabe zum Reinheitsgrad) nach Anhang V der Richtlinie 79/83 l/EWG auf gentoxische Wirkung im Platteninkorporationstest untersucht. Die Prüfung erfolgte ohne und mit metabolischer Aktivierung (S9-Mix aus mit Clophen A50 induzierter Rattenleber) an den Stämmen TA 100, TA 1535, TA 98, TA 1537 und TA 1538 mit den Konzentrationen 0, 50, 160, 500, 1600 bzw. 5000 µg/ Platte. Weder ohne noch mit metabolischer Aktivierung kam es zu einer Erhöhung der Revertan-tenzahlen. 5000 µg/Platte erwiesen sich in Vorversuchen als bakteriotoxisch [FhG, 1982].

In einem weiteren Salmonella/Mikrosomen-Test mit den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 mit und ohne metabolische Aktivierung (Sprague-Dawley-Rattenleber, Aroclor 1254-induziert) in Konzentrationen von 500, 2500, 5000, 7500 und 10000 µg/Platte war Tris(2-chlorethyl)phosphat bis zur höchsten Konzentration mit und ohne S9-Mix nicht mutagen. Eine toxische Wirkung konnte auch bei der höchsten Konzentration nicht beobachtet werden [LMP, 1984].

Im Präinkubationstest erwies sich Tris(2-chlorethyl)phosphat an den Stämmen TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 98 in den Konzentrationen von 33 bis 3333 µg/Platte mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Aroclor 1254 induzierter Ratten- und Hamsterleber) wiederum als nicht mutagen. Ausreichende Detailangaben zum Versuchsprotokoll fehlten aber [Haworth et al., 1983].

Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde auch an V79-Zellen des Chinesischen Hamsters auf 6-Thioguaniri-resistente Mutanten untersucht. Die Versuche erfolgten mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix aus mit Methylcholanthren induzierter Rattenleber) mit den Konzentrationen 500, 1000 und 2000 µg/ml. Sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung wurden keine 6-Thioguanin-resistenten Mutanten gefunden [Sala et al., 1982].

Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde auch an CHO-Zellen des Chinesischen Hamsters hinsichtlich Chromosomenaberrationen und Schwester- Chromatid- Austausch (SCE) mit und ohne metabolische Aktivierung geprüft. Chromosomenaberrationen traten im Konzentrationsbereich von 160 bis 1600 µg/ml nicht auf. Bezüglich der Schwester- Chromatid- Austauschrate war der Befund ohne metabolische Aktivierung im Konzentrationsbereich von 5 bis 160 µg/ml ebenfalls negativ und mit metabolischer Aktivierung im Konzentrationsbereich von 160 bis 1600 µg/ml fraglich, da nur in einem von zwei Versuchen die SCE-Rate um 20 % stieg [Galloway et al., 1987].

Ein anderer SCE-Test an V79-Zellen (Lungenfibroblasten) des Chinesischen Hamsters erbrachte ohne und mit metabolischer Aktivierung ab 700 µg/ml (ohne S9-Mix) bzw. bei 700 µg/ml (mit S9-Mix) einen signifikanten Anstieg der Austauschrate. Der geprüfte Konzentrationsbereich umfaßte 343 bis 3000 µg/ml (ohne S9-Mix) bzw. 490 und 700 µg/ml (mit S9-Mix). Es wurden nur jeweils 30 Metaphasen/Dosis gesichtet, was die Aussagekraft dieses positiven Ergebnisses vermindert [Sala et al., 19821.

Die DANN-Bindung von Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde in vitro bei einer Konzentration von 5 µm und einer Inkubationszeit von 180 Minuten untersucht. Eine Alkylierung konnte nicht nach-gewiesen werden (ohne weitere Angaben) [Lown et al., 1980].

In vivo:

In einem Mikronukleustest erhielten je 2 Chinesische Hamster/Geschlecht und Dosis 62,5, 125 bzw. 250 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat/ kg Körpergewicht einmal intraperitoneal injiziert (2 Tiere/Dosis). Nach 24 Stunden wurden die Mikronuklei/1000 polychromatische Erythrozyten untersucht. Sie betrugen nach 62,5 mg/kg 5,25 ± 0,7, nach 125 mg/kg 6,63 ± 0,57 und nach 250 mg/kg 7,00 ± 1,00. Bei den Kontrollen lagen sie bei 3,50 ± 0,50. Das Ergebnis wurde von den Autoren wegen unterschiedlicher Werte bei männlichen und weiblichen Tieren und ungenügender Dosisabhängigkeit des Effektes als fraglich angesehen. Wegen der geringen Tierzahl/Dosis ist der Versuch nicht als valide anzusehen [Sala et al., 1982].

Ein anderer Mikronukleustest wurde an 22 männlichen und weiblichen NMRI-Mäusen durch-geführt. Sie erhielten einmal 1000 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat/kg Körpergewicht oral, wobei 3 von 22 Tieren starben. Bei je 6 Mäusen wurde 24, 48 und 72 Stunden nach der Applikation das Knochenmark aus dem Femur präpariert. Eine Positivkontrolle erhielt 20 mg Cyclophosphamid /kg Körpergewicht und eine Lösemittelkontrolle DMSO. Tris(2-chlorethyl)phosphat verursachte in diesem Versuch keine signifikante Veränderung des Anteiles polychromatischer Erythrozyten und die Anzahl Mikronukleitragender polychromatischer Erythrozyten war zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikant erhöht [FhG, 1984].

[IRI, 1993].

Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde im Augen-Mosaik-Versuch an Drosophila melanogaster auf somatische Zellschädigungen untersucht (interchromosomale mitotische Rekombination). Dabei erwies sich Tris(2-chlorethyl)phosphat nach Verfütterung von bis zu 40 mg an Larven und Auswertung von 250 Augen/Dosis als nicht gentoxisch.

[Vogel und Nivard, 1993]

Kanzerogenität:

In einer Kanzerogenitätsstudie mit Scl:ddY-Mäusen erhielten Gruppen zu je 50 männlichen und weiblichen Tieren (mittleres Ausgangsgewicht 30 bzw. 25 g) 18 Monate lang 0, 120, 600, 3000 bzw. 15000 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (Reinheitsgrad 98 %)/kg Futter, entsprechend 0, 17, 86, 430 bzw. 2143 mg/kg Körpergewicht. Der Körpergewichtszuwachs war lediglich bei den männlichen und weiblichen Mäusen der 2143 mg/kg Körpergewicht-Gruppe von Beginn an stark verzögert, obgleich sich die Futteraufnahme nicht von den anderen Gruppen unterschied. Die Körpergewichtsentwicklung der übrigen Dosisgruppen unterschied sich nicht von der Kontrollgruppe. Am Ende der Versuchsperiode betrug die Überlebensrate in der hohen Dosisgruppe bei den männlichen Mäusen 38 % und bei den weiblichen Mäusen 36 % (Kontrollen männlich ca. 60 %, weiblich ca. 65 %). Die Gesamttumorraten betrugen bei Versuchende bei den männlichen Mäusen in der Kontrollgruppe 68 % (34/50), in der 17 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 78 % (38/49), in der 86 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 80 % (39/49), in der 430 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 83 % (39/47) und in der 2143 mg/kg Körpergewicht-Gruppe 100 % (50/50). Die entsprechenden Gesamttumorraten bei den weiblichen Mäusen lagen bei 61 (30/49), 57 (28/49), 66 (33/50), 80 (39/49) bzw. 82 % (41/51). Die Tumorbildungsrate nahm also bei männlichen und weiblichen Tieren dosisabhängig zu, war aber bei den männlichen Mäusen nur in der höchsten und bei den weiblichen Mäusen nur in den beiden oberen Dosisgruppen statistisch signifikant erhöht. Tumoren fanden sich vor allem in der Niere und in der Leber, im Vormagen und im weißen Blutbild, wobei die Inzidenz an Nieren- und Lebertumoren bei den männlichen Tieren dosisabhängig anstieg. Die Inzidenzen sind in den Tabellen 1 bis 4 dargestellt.

*) signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p<0,01)

*) signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,05) **)signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,0 1)

*)signifikanter Unterschied zur Kontrolle (p < 0,05)

1) eine Hyperplasie der Niere trat auch bei 2 männlichen Tieren der hohen Dosisgruppe, nach 66 Wochen (15 Monaten) Behandlungszeit auf, davon hatte ein Tier sowohl eine Hyperplasie als auch ein Adenom.
') Adenome der Harderschen Drüse traten auch bei 2 weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe nach 66 Wochen (15 Monaten) Behandlungszeit auf, ein drittes Tier dieser Dosisgruppe wies ein Karzinom der Harderschen Drüse auf; rechnet man Adenome und Karzinome der Harderschen Drüse aller Tiere, d. h. der Zwischentötungsgruppe mit 15 monatiger und der Gruppe mit 26 monatiger Behandlungszeit, zusammen, so ergibt sich in der hohen Dosisgruppe eine Inzidenz von 10 Adenomen plus Karzinomen von 60 Tieren (17 %), was statistisch signifikant war.
*) signifikant (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe
**) signifikant (p < 0,0 1) im Vergleich zur Kontrollgruppe

Unter den Bedingungen dieses Versuches ergab sich nach Meinung der Autoren für männliche Mäuse "no evidence of carcinogenic activity" und für weibliche Mäuse "equivocal evidence of carcinogenic activity" aufgrund der marginal erhöhten Inzidenz an Adenomen der Harderschen Drüse, die über der historischer Kontrollen lag (53/2193, 2,4 %, Range 0 bis 10 %) [NTP, 1991; Matthews er al., 1993].

In einer NTP-Studie zur Frage der kanzerogenen Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat erhielten Gruppen von je 60 männlichen und weiblichen Fischer-344/N-Ratten 5mal wöchentlich 0,44 oder 88 mg Tris(2-chlorethyl)phosphat (ca. 98prozentig)/kg Körpergewicht als Lösung in Maiskeimöl über einen Zeitraum von bis zu 103 Wochen (26 Monate) per Schlundsonde. Je 10 der 60 Tiere/Geschlecht wurden nach 66 Wochen (15 Monate) getötet. Die Ratten dieser Satellitengruppe wiesen keine substanzbedingten Veränderungen der hämatologischen Parame-ter auf, doch waren die Aktivitäten der alkalischen Phosphatase und der Alaninaminotransferase bei den weiblichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe signifikant erniedrigt. Die Sektion ergab bei den Tieren der 88 mg/kg-Gruppe eine signifikante Erhöhung der absoluten und relativen Leber- und Nierengewichte. Histologisch wurden bei einer männlichen Ratte der hohen Dosisgruppe ein Tubulusadenom der Niere und bei 3 weiblichen Ratten dieser Gruppe degenerative Veränderun-gen im Gehirn gefunden. Die Überlebenszeit der männlichen und weiblichen Ratten der hohen Dosisgruppe, die über 26 Monate behandelt wurden, war reduziert (weibliche Tiere: Kontrolle 64 44 mg/kg: 66 88 mg/kg: 34 %; männliche Tiere: Kontrolle 72 44 mg/kg: 66 88 mg/kg: 50 %), das mittlere Körpergewicht der überlebenden Tiere ähnelte dem der Kontrollen. Die hauptsächlichen Veränderungen (siehe Tabelle 6) traten in der Niere und im Gehirn auf.

Fokale Hyperplasie des Tubulusepithels der Nieren und Tubulusadenome waren bei den männ-lichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe deutlich und signifikant erhöht, in geringerem Ausmaß, aber ebenfalls statistisch signifikant auch bei den weiblichen Ratten. Tubuläre Nierenkarzinome traten bei den männlichen Ratten in der Kontrollgruppe und in der hohen Dosisgruppe je einmal auf.

1) die Inzidenz an tubulären Nierenadenomen bei weiblichen historischen Kontrollratten des NTP betrug nur 2/2144 (0,1 17o)
*)signifikant (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe
**) signifikant (p < 0,0 1) im Vergleich zur Kontrollgruppe

Im Gehirn und im Hirnstamm waren bei mehr als 40 % der weiblichen Ratten der 88 mg/kg-Gruppe degenerative Schädigungen (Gliosis, Mineralisation, Hämorrhagien und/oder Hämosiderin-Anreicherung) zu beobachten, bei den männlichen Tieren nur vereinzelt. Außerdem war eine leicht, bei den weiblichen Tieren der hohen Dosisgruppe signifikant erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen und mononukleären Leukämien (auch bei den männlichen Tieren signifikant) zu verzeichnen, doch war eine Substanzabhängigkeit ungewiß, da die Inzidenzen im Bereich historischer Kontrolldaten lagen. Unter den Bedingungen dieses 2-Jahres-Versuches ergab sich nach Meinung der Autoren wegen der erhöhten Inzidenz an Nierenadenomen, die als frühes Stadium bei der Entwicklung von Karzinomen angesehen wurden, für männliche und weibliche F344/N-Ratten eine "clear evidence of carcinogenic activity" [NTP, 199 1; Matthews et al., 1993]

Zur Klärung der Frage, warum männliche Ratten bezüglich der Entstehung von Nierentumoren empfindlicher reagieren als weibliche Ratten, wurden geschlechtsspezifische Unterschiede im Metabolismus, in der Harn-Clearance und -Konzentration überprüft. Es ergaben sich zwischen männlichen und weiblichen Ratten keine nennenswerten Geschlechtsdifferenzen bezügIich Resorption, Metabolismus, Gewebeverteilung und der Exkretion von Tris(2-chlorethyl)phosphat. Auch ließ das Metabolitenmuster und seine Ausscheidung keine nennenswerten Unterschiede erkennen [NTP, 1994].

Je 50 weibliche Scl:ddY-Mäuse erhielten Tris(2-chlorethyl)phosphat als 5- oder 50prozentige Lösung in Ethanol zweimal wöchentlich auf die enthaarte Haut über einen Zeitraum von 18 Monaten (79 Wochen). Zusätzlich wurden zur Prüfung der chronischen Toxizität je 5 Tiere/ Gruppe mitgeführt und nach 6 und 12 Monaten getötet. Körpergewichtsentwicklung, Futterver-brauch und Überlebensrate unterschieden sich nicht von den Kontrollen. Bei den Mäusen der 50 %-Gruppe war das Milzgewicht herabgesetzt. Die Inzidenz von Tumoren oder anderen, nicht neoplastischen Veränderungen der Haut und anderen Organen unterschied sich nicht von den Kontrollen. Nach diesen Untersuchungen besaß Tris(2-chlorethyl)phosphat an der Haut keine kanzerogene Wirkung. Bei der Zwischensektion nach 6 und 12 Monaten konnten keine syste-mischen Veränderungen (Organgewichte, Hämatologie, Histopathologie) festgestellt werden [Takada et al., 1991]

Tabelle 7: Versuchsaufbau und Ergebnisse des Langzeitversuches mit Mäusen bei dermaler Applikation [Sala et al., 1982]

Die International Agency for Research on Cancer [IARC] stellte fest, daß im oben genannten Versuch die promovierende Wirkung und die komplette Karzinogenität von Tris(2-chlorethyl)-phosphat wegen des Fehlens von Kontrollen nicht beurteilt werden kann [IARC, 1990].

Tris(2-chlorethyl)phosphat wurde im Talgdrüsenschwund-Test an der Maus untersucht. Je 25 weiblichen Swiss-Mäusen (45 Tage alt) wurden am 1., 3. und 5. Tag auf die Rückenhaut insgesamt 31, 9, 53, 2 oder 74,5 mg der Testsubstanz in Aceton (pro Applikation 0,05 ml) verab-reicht. Kontrolltiere erhielten nur Aceton. Am 8. Tag wurde die behandelte Hautstelle herausprä-pariert und die Zahl der Talgdrüsen und die Epidermisdicke gemessen. Es wurde keine Verminde-rung der Talgdrüsen bei den behandelten Tieren gegenüber den Kontrollen und keine epidermale Hyperplasie festgestellt [Sala et al., 1982].

Ein Zelltransformationstest mit BALB/3T3-Mäusezellen verlief positiv (ohne weitere Angaben; Ulsamer et al., 1980]. Eine Beurteilung der Angaben ist nicht möglich, da Detailangaben fehlen.

In einem zweiten Zelltransformationstest mit C3H 1 OT 1/2-Zellen bewirkte Tris(2-chlorethyl)-phosphat in den Konzentrationen von 900 und 1500 µg/ml ohne S9-Mix keine Transformationen. Mit S9-Mix kam es nach 40 Tagen lediglich bei 1 von 42 Platten (2,3 %) bei 900 µg/ml zu Typ III-Foci. Bei allen anderen Testreihen traten keine Transformationen auf. Das Ergebnis wurde als negativ bewertet [Sala et al., 1982].

Die gleichen Autoren führten einen weiteren Zelltransformationstest an Embryozellen des Syrischen Hamsters durch. Die Konzentrationen betrugen 400, 500, 600 und 800 µg/ml (pro Konzentration 10 Platten), Nach 7 Tagen waren bei 400 µg/ml 3,3 % (entsprechend 1,4 transfor-mierte Kolonien/Platte) und bei 500 µg/ml 1,2 % (entsprechend 0,6 transformierte Kolonien/ Platte) der Kolonien transformiert, was als positives Ergebnis interpretiert wurde. 800 µg/ml waren zytotoxisch. Die transformierende Wirkung lag bei 0,58 Kolonien/ng Substanz [Sala et al., 1982].

Reproduktionstoxizität:

Es wurden bei den mit Tris(2-chlorethyl)phosphat behandelten Tieren keine substanzbedingten klinischen Vergiftungssymptome festgestellt. Die Anzahl der Würfe/Paar war bei den Mäusen der FO-Generation vermindert: In der 700 mg/kg-Gruppe war die Anzahl der Paare mit 2 oder mehr Würfen und in der 350 mg/kg-Gruppe die Anzahl der Paare mit 5 Würfen signifikant erniedrigt im Vergleich zur Kontrolle. Die Zahl der lebenden Jungtiere/Wurf war ab 350 mg/kg/Tag dosisabhän-gig verringert. In der 700 mg/kg-Gruppe war die kumulative Zeitspanne bis zum Werfen des 2. und 3. Wurfes deutlich verlängert gegenüber der Kontrolle.

Bei männlichen Mäusen kam es in der hohen Dosisgruppe (700 mg/kg KGW) statistisch signifikant zu einer Verringerung der absoluten und relativen Hodengewichte, zu einer Abnahme der absoluten (nicht der relativen) Nebenhodengewichte, zu einer 28 %igen Verringerung der Spermiendichte und zu einem Anstieg abnormaler Spermien um den Faktor > 2. Systemisch verursachten die 700 mg/kg KGW lediglich < 10 % Körpergewichtsverminderung. Die weiblichen Ratten zeigten durch Tris(2-chlorethyl)phosphat keine Beeinflussung des Östruszyklus; bei weiblichen Mäusen war der Zyklus in den beiden Dosisgruppen 44 und 175 mg/kg KGW/Tag verlängert [Morrissey et al., 1988; EHRT, 1991].

Bei der Inhalation von Tris(2-chlorethyl)phosphat in Konzentrationen von 0,5 und 1,5 mg/ml über 4 Monate (24 Stunden/Tag) wurden bei 6 männlichen Ratten (Stamm nicht angegeben) gonado-toxische Effekte mitgeteilt. Bei Tieren, die 1,5 mg/m³ inhalierten, wurde eine Abnahme der Anzahl beweglicher Spermatozoen angegeben, in der 0,5 mg/m³ Gruppe war keine Einschränkung der Bewegungsaktivität beobachtet worden (ohne Datenangaben). In beiden Dosisgruppen wurden mor-phologisch veränderte Spermien beschrieben (Anwachsen des Spermienschwanzes an den Spermienkopf), die in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurden; es fehlten jedoch qualitative und quantitative Angaben. Die aus den histologischen Untersuchungen abgeleiteten Ergebnisse einer Störung der Meiose können wegen fehlender Beschreibung der Befunde nicht nachvollzogen werden. Bei der Paarung behandelter männlicher Ratten mit 16 unbehandelten Weibchen wurde eine erhöhte Anzahl von Prä- und Postimplantationsverlusten mitgeteilt (Präimplantation: Kontrolle 0,9 %, niedrige Dosis 1,85 %, hohe Dosis 12,1 %; Postimplantation: Kontrolle 0,9 %, niedrige Dosis 3,6 %, hohe Dosis 10,5 %) [Schepelskaja und Dyschinewitsch, 1981 ]. In der Publikation finden sich keine Angaben, über die Zahl der für diesen Versuch herangezogenen behandelten männlichen Ratten bzw. unbehandelten weiblichen Ratten, keine Angaben über Verpaarungsmodus und Verpaarungsdauer, keine ausreichende Dokumentation.

Fazit:

Gentoxizität:

Im Salmonella/Mikrosomen-Test erweist sich Tris(2-chlorethyl)phosphat in 6 von 7 Untersuchungen als eindeutig nicht mutagen. In Genmutationstesten in vitro mit Säugerzellen (Maus-Lyrnphoma-Test, 6-Thioguanin-Resistenz) wird kein mutagenes Potential nachgewiesen. Es bewirkt in vitro keine Chromosomenaberrationen, erhöht aber die Schwester-Chromatid-Austauschrate fraglich bis signifikant, In vivo sind zwei Mikronukleusteste im Ergebnis nicht klastogen und ein weiterer gestattet keine Aussage. Auch im Drosophila-Test (interchromosomale mitotische Rekombination) ist Tris(2-chlorethyl)phosphat nicht gentoxisch. Insgesamt scheint Tris(2-chlorethyl)phosphat kein gentoxisches Potential zu besitzen. Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher keine Einstufung (Mut.-)

Kanzerogenität:

In 2 von 3 Zelltransformationstesten in vitro hat Tris(2-chlorethyl)phosphat zelltransformierend gewirkt.

Zusammenfassend traten die im Vordergrund stehenden Nierentumore und Tumore der Harderschen Drüse bereits unterhalb der maximal verträglichen Dosis auf, und zwar die Nierentumore in zwei verschiedenen Spezies (Ratte, Maus) und bei der Maus in zwei Studien. Auch handelte es sich um Tumore, die nicht spontan vermehrt auftreten und auch gegenüber historischen Kontrolldaten erhöht waren. Allerdings waren signifikant erhöht nur die beginnenden Nierentumore (erst in systemisch toxischer Dosis waren auch die Nierenkarzinome signifikant erhöht), wenn auch dosisabhängig, so daß die vorhandenen Daten für eine Einstufung in die Kategorie Carc. 2 ausreichen. Insgesamt sprechen diese Befunde für eine kanzerogene Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat, die möglicherweise auf einem epigenetischen Mechanismus beruht. Einen unterstützenden Hinweis geben die 2 von 3 in vitro-Zelltransformationsteste mit positivem Ergebnis, so daß gemäß den EU-Einstufungskriterien Tris(2-chlorethyl)phosphat in die

Kategorie krebserzeugend 2 eingestuft wird. (C:2)

Reproduktionstoxizität/Fertilitätsminderung:

Aus einer nicht bewertbaren 4 monatigen Inhalationsstudie an Ratten ergeben sich ebenfalls Hinweise auf eine spermienschädigende Wirkung von Tris(2-chlorethyl)phosphat.

Reproduktionstoxizität/Entwicklungsschädigung:

In einer Teratogenitätsstudie an Wistar-Ratten wirkte Tris(2-chlorethyl)phosphat bei 200 mg/kg KGW maternaltoxisch; ab 100 mg/kg treten leichte embryotoxische Effekte auf in Form von vermehrten Skelettvariationen. Bei 200 mg/kg kommt es zu leichten Veränderungen in der postnatalen Entwicklung der Jungtiere. Aufgrund des Fehlens näherer Angaben zu den nur summarisch berichteten Anomalien und Skelettvariationen (keine Einzeltierdaten, keine Angaben zur Verteilung der Effekte auf die Würfe usw.) sowie angesichts der Tatsache, daß die Effekte nur bei der höchsten getesteten, bereits maternal toxischen Dosis auftraten und auch historische Kontrolldaten zum verwendeten Rattenstamm ("Wistar-Nippon-Ratte") fehlen, ist die Signifikanz der Befunde und damit die Validität dieser Studie fraglich. Daher kann diese Studie nicht als Basis für eine Einstufung herangezogen werden.

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Die TRGS 907 "Verzeichnis sensibilisierender Stoffe (Bekanntmachung des BMA nach § 52 Abs. 3 Gefahrstoffverordnung)" Ausgabe Dezember 1997 (BArbBl. Heft 12/1997 S. 40-52) wird wie folgt geändert und ergänzt (s. Listendarstellung oben):

1. In Teil II wird das Inhaltsverzeichnis wie folgt geändert und ergänzt:

2. In Teil 11 werden die lfd. neuen Nummern 36 - 39 angefügt:

Ausgabe. Februar 2000

Vorkommen:

Tetryl wird als empfindlicher Sprengstoff insbesondere zur Füllung von Sprengkapseln, Granaten und Torpedos verwendet und wurde im 2. Weltkrieg verbreitet eingesetzt [11, 14].

Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten:

CRIPPS [3] beschrieb bereits 1917 Hautveränderungen beim Umgang mit Tetryl und nahm eine irritative Wirkung an. Er forderte u. a. Maßnahmen eine Eignungsuntersuchung für diese Exposition.

Die "Tetryldermatitis" war in den vierziger Jahren in Munitionsfabriken die häufigste Hauterkrankung [16]. In Arbeitsbereichen mit hoher Belastung mit staubförmigem Tetryl kam es neben einer intensiven ,gelb-orange Verfärbung der Haut und Haare nach kurzer Expositionszeit zu einer hohen Inzidenz von akuter Kontaktdermatitis an unbedeckten Körperpartien. Nicht selten traten auch Beschwerden wie Irritation der Augen und der oberen Atemwege, Nasenbluten und asthmaähnliche Symptome auf. Für die Kontaktdermatitis werden Erkrankungsraten bis über 50 % (PROBST et al., 1944, 62 %; EDDY, 1943, 40 %; SCHWARTZ, 1944, 30 %; BERGMAN, 1952, 4,2 % bis 7,7 % über 10 Jahre) angegeben. Einige Autoren berichteten über "Gewöhnung" ("Hardening") nach einigen Wochen bei einem erheblichen Teil der Erkrankten, z. B. 3 von 4 [4], 8 5 % [15], 60 - 68 % [5], die dann die Arbeit fortsetzen konnten. Andere Betroffene erlitten bei geringstem Kontakt mit Tetryl Rezidive, so daß in diesen Fällen allergische Reaktionen angenommen wurden. Hauttestungen wurden nur selten durchgeführt. PARMEGGIANI [12] berichtete 1956, daß von 200 Exponierten in 2 Jahren 37 an einer Dermatitis erkrankten und in 2 Fällen davon der Hauttest positiv (in 5 weiteren schwach positiv) war. Nach BAIN u. THOMSON [ 1 ] war die Tetrylderrnatitis die häufigste Ursache für die Tätigkeitsaufgabe in der hochexponierten Abteilung einer englischen Munitionsfabrik.

Wegen des eingeschränkten Umganges gibt es nur wenige neuere Mitteilungen zum Tetryl. GOH u. RAJAN [9] sahen bei einer Frau mit Dermatitis beim Umgang mit Tetryl und Trinitrotoluol (TNT) nur einen positiven Patch-Test mit 5% TNT in Vaseline und nicht auf Tetryl (0, 1 % in Olivenöl). Später wurde der Fall einer Munitionsarbeiterin mit Kontaktdermatitis beschrieben, die positive Tests auf 0,0 5% bis 0,5 % Tetryl in Vaseline (negativ in Olivenöl und Aceton) zeigte, nachdem sie in einer früheren Testung nur positiv auf 5 % TNT in Vaseline und nicht auf 0,1 % Tetryl in Olivenöl reagierte (es wird nicht ganz klar, ob es sich hier um zwei verschiedene Fälle gehandelt hat). Die Autoren diskutieren eine Kreuzreaktion zwischen Tetryl und TNT. Die Testung mit Cyclotrimethylentrinitrarnin und 20 Kontrolltestungen mit 0, 1 % Tetryl in Vaseline waren negativ [8].

GELL [7] exponierte Meerschweinchen durch (1) i.c. Injektion, (2) dermale Applikation auf verbrühter Haut, (3) subcutane Implantation, (4) dermale Einreibung in Lanolin und (4) Inhalation (0,4 mg/L, 6 Tage für 30 Min, Gesamtaufnahme 7- 10 mg). Nach intradermaler und subcutaner Induktion sowie Inhalation und kutaner Auslösung waren nahezu alle Tiere sensibilisiert. Durch die Methoden (2) und (4) wurden keine oder nur zweifelhafte Reaktionen ausgelöst. Nach Inhalation reagierten 6 Tiere im Hauttest positiv. Sensibilisierte Tiere zeigten Kreuzreaktionen zu Trinitrophenetol, Picrylchlorid, Methylpicramid, Picramid, nicht jedoch auf Trinitrotoluol. Tetryl war nicht hautreizend.

6 Ratten konnten mit der intradermalen Technik (10 mal 1 % Tetryl in Propylenglycol) nicht sensibilisiert werden [ 12].

In einem Bühler-Test am Meerschweinchen wurden für Tetryl und Dinitrobenzol keine und für Trinitrobenzol eine schwache sensibilisierende Wirkung gefunden. Tetryl wirkte stark irritierend am Kaninchenauge, jedoch nicht an der Haut [6].

Ob Tetryl auch durch Einatmen sensibilisierend wirken kann, ist bisher nicht ausreichend untersucht [10].

Bewertung:

Auch wenn die allergische Verursachung für einen großen Teil der Fallberichte nicht hinreichend abgeklärt wurde, ist sehr wahrscheinlich und durch positive Epikutantests in Einzelfällen belegt, daß Tetryl sensibilisierend durch Hautkontakt wirkt (R 43). Die Ergebnisse aus den Tierversuchen sind nicht eindeutig zu interpretieren.

Literatur:

1. Bain, W.A.; Thomson, G.H.: Pilot Trial of an Antihistaminic Drug in the Control of "Tetryl" Dermatitis. Br. J. Ind. Med. 11 (1954), 25-30
2. Bergman, B.B.: Tetryl Toxicity: A Sumrnary of Ten Years Experience. Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 5 (1952), 10-20
3. Cripps, L.: The Properties of Tetryl. B.r. J. Dermatol. 29 (1917), 3-17
4. Eddy J.H.: Sorne Toxic Reactions of common Exposives. Ind. Med. 12 (1943), 483-486
5. Fischer, C.N.; Murdock H.D.: Tetryl Exposure - Analysis of four Years of medical Experience with Tetryl. Ind. Med. 15 (1946), 428-429
6. Fitzgerald, G.B.; Austin, A.; Diguilio, N.: Acute Toxicity Evaluation of Nitroaromatic Compounds. Toxikon Corp., Woburn,WA, USA, 199, 70 S.
7. Gell, P.G.H.. Sensitization to "Tetryl". Br. J. Exper. Path. 25 (1944), 174-192
8. Goh, C.L: Allergie contact dermatitis from tetryl and trinitiotoluene. Contact Dermatitis 10 (1984), 108
9. Goh, C.L.; Rajan, V.S.: Contact sensitivity to trinitrotoluene. Contact Dermatitis 9 (1983), 433-434
10. Greim, H. (Hrsg): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeitsmedizinische Begründungen von MAK-Werten. N-Methyl-N,2,4,6-tetranitroanilin, 1995, Weinheim: WILEY - VCH-Losebl.-Ausg.
11. Kayser, D.; Schlede, E. (Hrsg.): Chemikalien und Kontaktallergie - Eine bewertende Zusammenstellung. München: MMV, 1997, Losebl.-Ausg.
12. Parmeggiani, L.; Bartalini, E.; Sassi, C.; Perini, A.: Patologia professionale e sperimentale da Tetrile: Ricerche sperimentali Osservazioni cliniche e Prevenzione. Med. Lavoro 47 (1956), 293-313
13. Probst, EW.; Mund, M.H.; Lewis, L.D.: Effects of Tetryl. J. A. M.A. 126 (1944), 424-427
14. Römpp: Chemie Lexikon. Hrsg. Falbe, J.; Reglitz, M. 9. Auflage, Stuttgart: G.Thieme-Ver-lag,1989-1992
15. Schwartz, L.: Dermatitis from Explosives. J. A. M. A. 125 (1944), 186-190
16. Schwartz, L., Tulipan, L.; Birmingham, D.J.: Occupational Diseasas of the Skin. Philadelphia: Lea & Febiger, 1957, 439 -444

Stand: Oktober 1999

Ausgabe: Februar 2000

 

Vorkommen:

Phenylhydrazin wird zur Herstellung von Arzneimitteln (Analgetica), Farbstoffen und Pigmenten, Herbiziden und Pflanzenschutzmitteln, Fotoentwickler (Phenidon) u. a. eingesetzt. Eine Anwen-dung ohne chemische Umsetzung findet nicht statt. Natürliches Vorkommen wurde in einigen Pflanzenarten nachgewiesen (Lorbeerbaum, Leguminosen) [ 1]

Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten:

Bald nach der Entdeckung von Phenylhydrazin wurde um 1900 aus der Arbeitsgruppe um Emil Fischer u. a. auch über Hautausschlag berichtet. Testungen erfolgten nicht. Später gab es Beobachtungen von "Hautreizungen" bei Arbeitern in der chemischen Industrie und 2 Kasuistiken über Dermatosen mit positivem Patch-Test nach Umgang mit Phenylhydrazin [zit. bei 1]. 1983 wurde von PEVNY et al. [8] über eine Primärsensibilisierung durch Phenylhydrazin bei einem Chemiestudenten berichtet, bei dem auch Umgang und eine Gruppenallergie mit anderen Pyridin- und Hydrazinderivaten festgestellt wurde. Eine Arbeit von BORELLI und DÜNGEMANN [2] wird in diesem Zusammenhang häufig zitiert. Die Autoren testeten 300 Metallarbeiter unter anderem auch mit Phenylhydrazin und sahen bei 7,4 % positive Reaktionen, die sie selbst wegen der angeblich zu hohen Testkonzentration von 0,5 % nicht weiter bewertet.

Über Kreuzreaktionen nach Primärsensiblisierung mit Phenylhydrazin- oder Hydrazinderivaten wird berichtet [4, 8, 9]. ROTHE [9] testete 4 von 5 Chemiestudenten mit akuter Kontaktdermatitis durch N-(chlorobenzyliden)phenylhydrazin auch mit Phenylhydrazin (0,2 % in Aceton) und sah. in einem Fall eine positive Kreuzreaktion. Nach Primärsensibilisierung durch Hydrazinderivate (in Fleckenwasser, Lötwasser) zeigten einige der Untersuchten im Epikutantest auch Kreuzreak-tionen auf Phenylhydrazin u. a. Hydrazinverbindungen [3, 6].

JADASSOHN [5] pinselte Meerschweinchen mit unverdünntem Phenylhydrazin und sah nach 3-5 Tagen Rötung und Schuppung. Pinselungen mit 10 %iger alkoholischer Lösung führten zu gleichem, etwas schwächerem Ergebnis. 2-3 Wochen später riefen Pinselungen (10 % in Alkohol) nach 24 Stunden Rötung und Schuppung und teilweise Herdreaktionen am, Ort der primären Applikation hervor.

In einem offenen epikutanen Ohr-Flankentest (ohne Freudsches Adjuvans) konnten 7 von 8 Albino-Meerschweinchen sensibilisiert werden, davon zeigten 5 schwache Reaktionen (Induktion und Challange mit 10 % Phenylhydrazin in Dinonylphthalat) [10]

MAYER [71 prüfte Kreuzreaktionen an 35 Meerschweinchen, die mit 1-Hydrazinophthalazin-HCI sensibilisiert worden waren, und sah nur bei 2 Tieren schwache Reaktionen auf Phenylhydrazin.

Bewertung:

Die Kriterien für die Einstufung als sensibilisierend durch Hautkontakt (R43) werden durch Einzelfallbeobachtungen am Menschen, Kreuzreaktionen mit Strukturverwandten und positive Tierexperimente erfüllt.

Literatur:

1. Beraterfgremium für umweltrelevante Altstoffe (BUA): Phenylhydrazin. BUA-Stoffbericht. 1994, Stuttgart: S. Hirzei
2. Borelli, S.; Düngemann, H.: Aktuelle Kontaktekzem-Ursachen in der Metallindustrie. Berufsdermatosen 12 (1964), 1-37
3. Frost, J.; Hjorth, N.: Contact dermatitis from hydrazine chloride in soldering flux. Cross sensitization to apresoline and isoniazid. Acta Derm. Venereol. 39 (1959), 82-86
4. Greim, H.: (Hrsg.): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeitsmedizinische Begündungen von MAK-Werten: Phenylhydrazin. 1995, Weinheim: WILEY - VCH-Losebl.-Ausg.
5. Jadassohn, W.: Sensibilisierung der Haut des Meerschweinchens auf Phenylhydrazin. Klin. Wochenschr. 9 (1930), 551
6. Ketel, W.G. van; Contact Dermatitis from a hydrazinderivate in a stain remover. Cross sensitization to apresoline and isoniazid. Acta Derm. Veriereol. 44 (1964), 49-53
7. Mayer, R.L.; Eismann, P.C.; Jaconia, D.:Experimental sensitization of guinea-pigs to 1-hydrazinopfithalazine; with a discussion on the use of guinea-pigs for the forecast of clinical sensitizations. J. invest. Dermatol. 24 (1955), 281-291
8. Pevny, I.; Peter, G.: Allergisches Kontaktekzem auf Pyridin- und Hydazinderivate. Dermatosen 31 (1983), 78-83
9. Rothe, A.: Contaet derrnatitis from N-(a-chlorbenzylidene)phenylhydrazine. Contact Derrnatitis 18 (1988), 16-19
10. Stevens M.A.: Use of the albino guinea-pig to detect the Skinseneitizing ability of chemicals. Br. J. industr. Med. 24 (1967), 189-202

Stand: Oktober 1999

Ausgabe: Februar 2000

Vorkommen:

Solvent Yellow 14 ist ein Azofarbstoff, der selbst zum Färben eingesetzt wird und als technische Verunreinigung in anderen Azofärbemitteln vorkommt [l, 2, 5].

Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten:

In Japan ist der Farbstoff Brillant Lake Red R die häufigste Ursache für eine piginentierte Kontakt-dermatitis durch Kosmetika. KOZUKA et al. ermittelten Solvent Yellow 14 als Hauptverunreinigung im technischen Brillantrot und als auslösendes Allergen bei 5 Personen mit pigmentierter Kontakt-dermatitis. Kreuzreaktionen mit strukturverwandten Azofarbstoffen, nicht jedoch mit 1-Naphtol-derivaten, die auch nicht als Verunreinigung nachgewiesen wurden, wurden beobachtet. Die Testungen erfolgten mit 5 % Brillantrot in Vaseline und Extrakten mit Ethylacetat (1 % in Vaseline) in verschiedenen Fraktionen sowie mit sythetisiertem 1-Phenylazo-2-naphthol (1 % in Vaseline) [4]. In einer späteren Untersuchung testeten die Autoren 8 Patienten mit pigmentierter Kontaktder-matitis durch Kosmetika mit einer Reihe von Azofarbstoffen und fanden bei allen deutliche Reak-tionen auf Solvent Yellow 14 (0,1 % in Vaseline), Orange SS und schwächer ausgeprägt auf Bril-lant Lake Red R und andere 2-Naphtholderivate. Die Testung mit 2-Naphthol (1 % in Vaseline) war negativ. Eine Kontrollgruppe von 28 gesunden Frauen zeigte kein positiven Reaktionen auf diese Substanzen [3]. Ein pigmentiertes Kontaktekzem der Hände und Füße wurde bei einem Beschäftigten in einer Farbenfabrik durch Solvent Yellow 14 verursacht. Patchtests waren mit Solvent Yellow (0,1 % in Vaseline) und Vacancaine Red positiv, mit anderen Azofarbstoffen fraglich und mit Brillant Lake Red R negativ [2]. Von FREGERT und GRUVBERGER [ 1] war ein Fall von Kontaktekzem ohne Pigmentierung durch Solvent Yellow 14 bei der Verwendung in Kunststoffen beschrieben worden.

SATO et al. [5] entwickelten für Stoffe, die sich schlecht für eine intradermale Applikation eignen, einen modifizierten epikutanen FCA-Test. Sie applizierten männlichen Albino-Meerschweinchen nach FCA-Injektion und dermaler Abrasion 3mal für 24 h Solvent Yellow 14 (0,1 %) in verschiedenen Vehikein und nach Vorbehandlung mit Na-Laurylsulfat einmal für 48 Stunden. 21 Tage später zeigten nach offener Applikation von 1000 ppm und 100 ppm (in Aceton) 30/30 Tiere, bzw. von 10 ppm 19/30 Tiere positive Reaktionen. Auf eine Challenge-Konzentration von 1 ppm in Aceton reagierten noch 3/30 Tiere positiv. Mit Vaseline als Vehikel fielen die Ergebnisse etwas schwächer aus. Der Maximierungstest war vergleichbar konzentrationsabhängig positiv. Der Bühler-Test und der offene Epikutantest nach Klecak waren mit diesen Konzentrationen negativ.

Bewertung:

Die Kriterien für eine Einstufung als sensibilisierend durch Hautkontakt (R43) werden durch positive Tierversuche, mehrere Einzelfallberichte über allergisches Kontaktekzem beim Menschen und Nachweis einer Kreuzreaktivität erfüllt.

Literatur:

1. Fregert, S,; Gruvberger, B.: Allergie contact derrnatitis from solvent yellow 14 used in plastics. Contact Dertnatits 2 (1976), 126
2. Fujimoto, K.; Hashimoto, S.; Kozuka, T.; Tashiro, M.; Sano, S .Occupational pigmented contact dermatitis from azodyes. ContactDermatitis 12 (1985), 15-17
3. Kozuka, T.; Tashiro, M.; Sano, S.; Fujimoto, K.: Nakamura, Y.:Hashimoto, S.: Nakaminami, G.: Pigmented contact dermatitis fro azo dyes (1). Cross-sensitivity in humans. Contact Dermatitis 6 (1980), 130-136
4. Kozuka, T.; Tashiro, M.; Sano, S.; Fujimoto, K.: Nakarnura, Y Hashimoto, S.: Nakaminami, G.: Brillant Lake Red as a cause of pi. mented contact dermatitis. Contaet Dermatitis 5 (1979), 297-304
5. Sato, Y.; Katsumura, Y.; Ichikawa, H.; Kobyashi, T.; Kozuka, T.; Morikawa, F,; Ohta, S.: A modified technique of giunea pig testing to identify delayed hypersensitivity allergens. Contact Dermantis (1981),225-237

Stand: Oktober 1999

Ausgabe: Februar 2000

Vorkommen:

9-Vinylcarbazol wird als Copolymer für die Produktion von Kunststoffen verwendet. Es hat als reaktives Enamin auch in der synthetischen Chemie Bedeutung erlangt [l, 2]. Gegenwärtig wird es nur noch selten eingesetzt [3].

Arbeitsmedizinische und experimentelle Daten

In 2 Betrieben der Elektroindustrie traten allergische Dermatitiden bei Beschäftigten auf, die bei der isolierenden Beschichtung von elektrotechnischen Bauelementen beruflichen Kontakt mit 9-Vinyl-carbäzol hatten. 5 von 6 Personen mit direktem Kontakt zu 9-Vinylcarbazol erkrankten. In Kollektiven mit überwiegend indirektem Kontakt war der Anteil betroffener Personen geringer, aber ebenfalls hoch (14 von 30 bzw. 7 von 30 Personen). Wesentliche systemische Effekte, abgesehen von Fieber traten nicht auf. Erste Hautsymptome traten binnen weniger Tage bis 3 Wochen nach dem ersten Kontakt mit 9-Vinylcarbazol auf [5].

Berichtet wurde ferner über 57 Fälle von allergischen Dermatitiden in der chemischen Industrie im Zeitraum 1955-1971, ausgelöst durch 9-Vinylcarbazol. Angaben zu Testungen wurden nicht gemacht [6]. Aus demselben Großbetrieb wurden 3 weitere Fälle im darauf folgenden Zeitraum berichtet [7]. Über zwei Fälle beruflich erworbener allergischer Dermatitis durch 9-Vinylcarbazol aus diesem Chemiebetrieb wurde bereits 1955 berichtet. Im ersten Fall handelt es sich um einen 26 Jahre alten Laborarbeiter, dessen ungeschützte Hautpartien (Hände und Gesicht) Kontakt mit Dämpfen von 9-Vinylcarbazol gehabt hatten. Die Testreaktion mit 1 % der Substanz in Cyclohexan war stark positiv, bei 6 Kontrollpersonen hingegen negativ. Im zweiten Fall war ein 20 Jahre alter Schlosser betroffen, der in einer Werkshalle, in der Butanol und 9-Vinylcarbazol verarbeitet wurden, beim Abriß und Verlegen von Rohrleitungen Kontakt mit Dämpfen und Stäuben von 9-Vinylcarbazol gehabt hatte. Erste Hautsymptome traten 7 Wochen nach Arbeitsaufnahme auf. Die Testreaktionen mit 9-Vinylcarbazol waren in folgenden Lösemitteln und Verdünnungen positiv bzw. negativ in Klammern: in Cyclohexan, 1 % bis 1 ppm; in Butanol 100 ppm (negativ 10 ppm); in Ethanol, 1 % bis 10 ppm (negativ 1 ppm). Die Kontrolltests mit den Lösemitteln verliefen negativ [4].

In einer älteren tierexperimentellen Studie wurden 0,2 bis 0,5 ml einer 1 %igen Lösung von 9-Vinylearbazol in Ethanol bei Meerschweinchen täglich auf die Haut appliziert. Nach 4-6 Tagen starben ca. 80 % der Tiere unter "asthmaähnlichen Symptomen". Bei den überlebenden Tieren führte die Pinselung zur Sensibilisierung gegen 9-Vinylcarbazol [8].

Bewertung:

Die Fallzahlen von Kontaktdermatitis im Vergleich zu den berichteten Größen der exportierten Kollektive ebenso wie die kurzen Zeiträume zwischen Erstkontakt und Ausbruch der Erkrankung deuten darauf hin, daß das Risiko einer Kontaktdermatitis für den Menschen erheblich zu sein scheint, sofern Exposition stattfindet.

In einer älteren Studie an Meerschweinchen wurde mit der wenig sensitiven Methode der Hautpin-selung in hoher (toxischer) Dosierung Sensibilisierung nachgewiesen.

Für eine sensibilisierende Wirkung des polymerisierten Kunststoffes auf der Basis von 9-Vinylcar-bazol als Copolymer gibt es keine Hinweise.

Die Erfahrungen am Menschen und der Tierversuch begründen die sensibilisierende Wirkung von 9-Vinylcarbazol durch Hautkontakt (R43) [siehe auch 3].

Literatur:

1. Römpp Chemie Lexikon, CD-Version 1, Stuttgart/New York: Thieme, 1995
2. Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 23, S. 616-617. - 4. Auflage, Weinheim: Verlag Chemie, 1983
3. Greim H. (Hrsg): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch- arbeitsmediznische Begründungen von MAK-Werten. Vinylcarbazol, 1997, Weinheim: WILEY - YCH-Losebl.-Ausg.
4. Gockell, W: Vinylcarbazol als hautschädigende Noxe in der chemischen und elektrotechnischen Industrie. - Berufsdermatosen 3 (1955), 9-14
5. Tabershaw, 1.R.; Skinner, J.B.: Dermatitis due to vinyl carbazole. J. Industr. Hyg. 26 (1944), 313-315
6. Goldmann, P. J: Allergene und Hautkrankheiten in der werksärztlichen Praxis eines chemischen Industriebetriebes. - Arbeitsmed. Sozial med. Arbeitshyg. 7 (1972), 98- 100
7. A. M. Thiess: Chemie und Allergie (Werksärztliche Beobachtungen in der Großchemie BASF von 1955 - 1983). - Vortrag zum Konsultationsgespräch zwischen Vertretern aus Wissenschaft und Industrie beim Verband der Chemischen Industrie am 29.3.1984 in Frankfurt/Main, 29.03.1984, 2-13. Zit. in: 3.
8. BASF AG: Unveröffentlichte Untersuchung. Schreiben vorn 13.12.1956. - Zit. auch in: H. Zeller: Zur Prüfung epidermal sensibilisierender Stoffe im Tierversuch.- Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 232 (1957), 239240

Stand: Oktober 1999

Im Februar 2000 wurden für 2-Diethylaminoethanol, 2-n-Octyl-2H-isothiazol-3-on und Sulfotep neue Luftgrenzwerte in der TRGS 900 festgelegt. Der Beraterkreis "Toxikologie" des Ausschusses für Gefahrstoffe (AGS) wird über eine weitere Absenkung dieser Luftgrenzwerte beraten, wenn nicht bis zum 31. März 2001 folgende Daten vorgelegt werden:

• 2-Diethylaminoethanol

Geeignete Studien zur Reizschwelle bei exportierten Personen, mit denen ein anderer Grenzwert belegt werden kann.

• 2-Octyl-2H-isothiazol-3-on

Geeignete Studien, die belegen, dass ein Zeitextrapolationsfaktor bei der Grenzwertsetzung auf Basis von einer subchronischen Inhalationsstudie nicht erforderlich ist

• Sulfotep

Geeignete Studien, die belegen, dass der NOEL der Cholinesterase-Hemmung durch Sulfotep an Humanmaterial einen anderen Grenzwert ermöglicht.

Alte Unternehmen, Forschungseinrichtungen und sonstige Institutionen werden gebeten, bis zum Stichtag der Geschäftsführung des AGS (s.u.) entsprechende Erkenntnisse mitzuteilen.

Sofern für diese Stoffe neue Luftgrenzwerte vorgeschlagen werden, erfolgt nach dem Verfahren für die Festlegung von Luftgrenzwerten eine entsprechende Ankündigung im Bundesarbeitsblatt.

2. Der AGS beabsichtigt, auf Vorschlag seines Beraterkreises Toxikologie folgende Änderungen und Ergänzungen der TRGS 900 vorzunehmen: